Avec Louis XI (1461-1483) est intervenu un changement essentiel dans l'utilisation du château. Le souverain délaissa alors les appartements du roi dans le donjon pour faire construire, dans l'angle sud-ouest de l'enceinte, un pavillon de plain-pied. Ce bâtiment fut ensuite refait, sous François Ier (1515-1547). François Ier et Henri II, qui fit achever la Sainte-Chapelle, y séjournaient parfois.

Au moment des guerres de religion, le château retrouva sa fonction de refuge pour le roi et ses proches, comme ce fut le cas pendant la guerre de Cent Ans. Charles IX se réfugia plusieurs fois à Vincennes et mourut, en 1574, dans la chambre du roi du deuxième étage du donjon.
Après l'assassinat d'Henri IV, Marie de Médicis commanda la construction d'un nouveau bâtiment à l'emplacement de l'ancien pavillon de François Ier pour y loger en toute sécurité le jeune Louis XIII qui passa toute sa jeunesse à Vincennes.

Lors des événements de la Fronde (1648-1652), la Cour et Mazarin s'installèrent au château de Vincennes. Mazarin, devenu gouverneur du château en 1652, ordonna d'importants travaux de construction dont la direction fut confiée, en 1654, à l'architecte Le Vau. Les premiers travaux concernèrent le réaménagement du pavillon de Marie de Médicis.